Nobelpreis für Medizin 2015: Malaria-Arznei aus dem Beifußkraut der TCM entwickelt
1. Juni 2019

Artikel im Deutschen Ärzteblatt vom 30.08.2019: Hormonersatz­therapie: Meta-Analyse bestätigt Brustkrebsrisiken – außer für natürliches Progesteron !?!

Wechseljahresbeschwerden TCM München

Stellungnahme zu dem Artikel im Deutschen Ärzteblatt1 und zu dem Originalartikel im Lancet2:

Hormonersatztherapie: Meta-Analyse bestätigt Brustkrebsrisiken1

Meine Frage: Stimmt diese Aussage wirklich?

.

Zusammenfassung:

Eine Meta-Analyse2 im Lancet untersucht 58 Studien zu Art und Dauer von verschiedenen Schemata der Hormonersatztherapie in Bezug auf Brustkrebsrisiko. Darin werden die positiven Ergebnisse der E3N3-Studie für natürliches Progesteron mit transdermalem Östradiol zwar in die EPIC4-Studie integriert, aber dort im Endergebnis nicht berücksichtigt. Und nur diese Ergebnisse der EPIC-Studie fließen in die hier vorgestellt Meta-Analyse ein. Daraus formuliert das Deutsche Ärzteblatt „Brustkrebsrisiko bestätigt“. Diese Aussage möchte ich in Frage stellen. Die Überschrift des Originalartikels ist neutraler formuliert: „Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk“ (Art und Dauer von menopausaler Hormonersatztherapie und Brustkrebsrisiko).

Zum besseren Verständnis der im Folgenden beschriebenen Studien und der verwirrenden verwendeten Hormon-Bezeichnungen (besonders in den Originalartikeln) habe ich unten zwei Tabellen angefügt. Leider sind Tabellen nicht responsive und deshalb für mobile Geräte nicht geeignet; also bei Interesse, bitte am PC ansehen! Die benutzten medizinischen Begriffe werden dort erklärt bzw. die Studien(inhalte) zusammengefasst.

Meine Gründe, diesen Blog zu schreiben:

Von besorgten PatientInnen und KollegInnen wurde ich mehrfach auf diesen Artikel angesprochen. Deshalb habe ich mich entschlossen, dazu diesen Blog zu schreiben und bei einer der Schriftführerin der Lancet-Studie2, Frau Prof. Beral in Oxford, England, konkret nachzufragen.

Von welchem Originalartikel ist die Rede?

Oben genannter Artikel im Deutschen Ärzteblatt1 bezieht sich auf eine Meta-Analyse (d.h. eine Zusammenfassung von mehreren wissenschaftlichen Studien ) im Lancet2(2019; 394:1159-68) , eine der renommiertesten medizinischen Fachzeitschriften, die am 29.08.2019 online veröffentlicht wurde. In diese weltweite Meta-Analyse wurden 58 Studien aus den Jahren 1992 – 2018 eingeschlossen, die Art und Dauer von verschiedenen Arten der Hormonersatztherapie in Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko untersuchen.

In der Zusammenfassung der Studie wird erklärt, dass eine von 50 Frauen, die ab dem 50 Lebensjahr für fünf Jahre eine Hormonersatztherapie (Östrogen plus tägliches synthetische Gestagen) anwendet, im Alter von 50 – 69 Jahren Brustkrebs bekommt. Eine von fünfzig Frauen – eine erschreckende Zahl, die ich gerne prüfen möchte.

Auffälligkeiten in der Lancet2-Analyse:

In der Studie wird nicht zwischen natürlichem Progesteron und synthetischen Gestagene unterschieden. Synthetische Gestagene sind chemische Substanzen, die unser Stoffwechsel und unser Enzymsystem nicht kennt und nur im Labor hergestellt werden können.

Der Begriff „Progesteron“ kommt im gesamten Text nur drei Mal vor. Eine Differenzierung der Ergebnisse zur Einnahme von transdermalem Östrogen und oralem Progesteron wird ebenfalls nicht aufgeführt, wobei dies die sicherste Anwendung der Hormontherapie (nicht nur) in den Wechseljahren7, 8, 9, 14, 15 ist.

Warum ist die Unterscheidung zwischen natürlichem Progesteron und synthetischen Gestagenen so wichtig?

Rezeptoren für Geschlechtshormone sind schon seit der Entwicklung von Wirbeltieren bekannt5. In unserer menschlichen Entwicklung hat sich unser Körper in den vergangenen zwei Millionen Jahren exzellent an unsere Geschlechtshormone angepasst und umgekehrt. Östradiol und Progesteron sichern mit anderen Hormonen zusammen vielfältigste Stoffwechselvorgänge, Fortpflanzung und unser Wohlbefinden.

Bei der Hormoneinnahme in den Wechseljahren wird natürliches Progesteron zwar im Labor hergestellt (meist aus dem Diosgenin der Yamswurzel oder Sojabohne), weist jedoch die identische Molekülstruktur, die die weiblichen Eierstöcke vor den Wechseljahren selbst hergestellt haben, auf. Demnach kennt unser Stoffwechsel dieses natürliche Progesteron sehr gut und kann es in der Regel ohne Nebenwirkungen leicht verarbeiten und somit seine wichtigen Wirkungen für den Körper bewahren. In der richtigen Dosierung und Anwendungsart haben Östradiol und Progesteron kein erhöhtes Brustkrebsrisiko8, 10, 11, 12, 13 oder praktisch keine anderen Nebenwirkungen. Im Gegensatz dazu die synthetischen Gestagene (siehe Tabelle 2): unser Stoffwechsel und Enzymsystem kennt diese Substanzen und ihre Molekülstruktur nicht, was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann.

E3N3-Studie aus Frankreich wird in der Lancet2-Studie meines Erachtens falsch zitiert:

In der Diskussion der Meta-Analyse auf Seite 1165 (rechte Spalte oberer Absatz) wird in einem Satz die E3N3-Studie aus Frankreich zitiert, die angeblich nachweist, dass das Brustkrebsrisiko unabhängig von dem verwendeten Gestagen ist und die Autoren schließen dabei ausdrücklich das natürliche Progesteron mit ein.

Die zitierte E3N3-Studie aus dem Jahr 2008 hat jedoch genau das Gegenteil ergeben: transdermales Östradiol kombiniert mit oralem Progesteron hat kein erhöhtes Brustkrebsrisiko – im Gegensatz zu den anderen untersuchten synthetischen Gestagenen!

Zudem aus meiner Sicht nicht schlüssig:

Im Internet kann man sich zu der Lancet2-Studie noch einen „Supplementary appendix“, also einen zusätzlichen Anhang6, herunter laden. Auch in diesem Anhang kommt der Begriff „Progesteron“ nur ein einziges Mal vor, und zwar in der Abbildung „Figure S15“ auf Seite 45. Diese listet die relativen Risiken (RR) für Brustkrebs in den prospektiven Studien unterschieden nach Typ der Östrogen– und Gestagen- Derivate und der Dauer der Anwendung auf. Für natürliches Progesteron wird ein relatives Risiko (RR) von2.05(1.38-3.06) nach 5 – 14 Anwendungsjahren genannt, also ein verdoppeltes Risiko! Aus der Abbildung geht nicht hervor, welche Studien genau in diese Ergebnisse eingeflossen sind und zur Schlussfolgerung eines verdoppelten Brustkrebsrisikos führten.

Nachfrage bei einer der Schriftführerinnen der Lancet2-Studie:

Nach schriftlicher Kontaktaufnahme mit einer der federführenden Schriftführerinnen, Frau Prof. Beral in Oxford, bekam ich auf die Frage nach dem erhöhten Brustkrebsrisiko für natürliches Progesteron und welche Studien dafür die Grundlage bildeten, von ihr sinngemäß zur Antwort: Nur eine für diese Meta-Analyse zugelassene Studie (E3N3) habe Ergebnisse für mikronisiertes Progesteron und Brustkrebsrisiko veröffentlicht. Diese E3N3-Studie steuerte ihre gesammelten Ergebnisse der Europa-weiten EPIC4-Studie bei und nur deren Daten seien in die Lancet-Meta-Analyse2 aufgenommen worden.

D.h., durch die ausschließliche Berücksichtigung der EPIC4-Studie fielen die positiven Ergebnisse für Progesteron der E3N3-Studie unter den Tisch. Eine Begründung dafür gab Frau Prof. Beral nicht an. Auch zu dem oben erwähnten fragwürdigen Zitat der E3N3-Studie bezog sie in ihrer Antwort keine Stellung. Zudem erläuterte sie nicht, von welchen Studien die Daten zu den hohen relativen Risiken für Progesteron stammen.

Auswahlkriterien für Studien der Lancet2-Analyse:

Ab dem Jahr 2001 wurden von den Studienleitern nur Studien zugelassen, die mehr als 1.000 Brustkrebsfälle pro Studie nach weisen konnten. Dadurch wurden einige aussagekräftige Studien, die kein erhöhtes Risiko für Brustkrebs7,9ergaben, nicht berücksichtigt. Eine Begründung für dieses Kriterium wird von den Schriftleitern nicht gegeben.

Worum geht es in der E3N3-Studie?

Die E3N Studie aus Frankreich ist eine Kohortenstudie ab dem Jahr 1990, die über 7 Jahre unterschiedliche Arten der Hormonersatztherapie auf das Brustkrebsrisiko untersucht. Die Ergebnisse zeigen verschieden hohe Brustkrebsrisiken für die unterschiedlichen Hormonersatztherapien. Das beste Resultat mit keinem erhöhten Risiko für Brustkrebs hat transdermales Östradiol und natürliches Progesteron (RR 1,08). Alle anderen Schemata – außer für Dydrogesteron – weisen ein bis zu doppelt so hohes Risiko aus.

Worum geht es in der EPIC4-Studie?

Die EPIC-Studie aus dem Jahr 2011 ist eine europaweite Studie zu Ernährung und Krebs. In dieser speziellen Auswertung werden verschiedene Schemata der Hormonersatztherapie und dem Risiko für Brustkrebs untersucht.

Zwar wird auf Seite 146 angekündigt, dass zwischen natürlichem Progesteron und von Progesteron– und Testosteron-abgeleiteten Gestagenen unterschieden wird. In der dies bezüglichen entscheidenden Tabelle 5 auf Seite 153 wird allerdings nur das relative Brustkrebsrisiko für Progesteron– und Testosteron Derivate (siehe Tabelle 2) aufgelistet, nicht jedoch für natürliches Progesteron! Der Zusammenhang zwischen Brustkrebsrisiko und natürlichem Progesteron wird weder nachgewiesen noch beschrieben.

Warum wird sowohl in der EPIC4– als auch in der Lancet2Studie das natürliche Progesteron nicht in die Ergebnisse miteinbezogen?

Diese Frage bleibt offen und kann nur von den jeweiligen Autoren bzw. Schriftleitern beantwortet werden.

Aufgrund der positiven Resultate der E3N3-Studie für natürliche Hormone, wie transdermales Östradiol und mikronisiertes Progesteron, müsste die Überschrift im Deutschen Ärzteblatt1 folgendermaßen lauten:

„Hormonersatztherapie – Meta-Analyse bestätigt Brustkrebsrisiko – für die Anwendung von synthetischen Hormonen.

Tabelle 1

Übersicht der beschriebene Studien mit Kurzzusammenfassung

Nummer Kurz-name Zeitschrift Titel Interpretation

Zusammenhang zwischen den Artikeln Erschein- ungsdatum
1
Deutsches Ärzteblatt Hormonersatztherapie: Meta-Analyse bestätigt Brustkrebsrisiken Brustkrebsrisiko für Hormonersatztherapie bestätigt Reine Darstellung der Lancet2-Studie ohne kritisches Hinterfragen, dafür mit irreführender Überschrift 30.08.2019
2
Lancet Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk Falls diese Zusammenhänge kausal sind, würde sich die Brustkrebsinzidenz normal gewichtiger Frauen in den entwickelten Ländern, die vom 50. – 69. Lebensjahr für fünf Jahre eine Hormonersatztherapie (Östrogen plus täglicher Progestagen-Therapie) bekommen, für eine von fünfzig Frauen erhöhen E3N3-Studie Teil der 58 ausgewerteten Studien, aber nur Ergebnisse der EPIC4-Studie werden berücksichtigt. 29.08.2019
3 E3N Breast Cancer Research and Treatment Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies Die Ergebnisse legen nahe, dass die Wahl der Progestagen-Komponente in kombinierter Hormonersatztherapie wichtig ist in Bezug auf Brustkrebs; Progesteron oder Dydrogesterone sollte der Vorzug gegeben werden. Teil der EPIC4– + Lancet2-Studie. aber positive Ergebnisse für Progesteron werden nicht berücksichtigt. 2008
4 EPIC International Journal of Cancer Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments Anwendung von Hormonersatztherapie ist assoziiert mit erhöhtem Brustkrebsrisiko im Vergleich zu Nichtanwenderinnen. E3N3-Studie wird gelistet, aber positive Ergebnisse für Progesteron werden nicht berücksichtigt 2011

Tabelle 2

Zum besseren Verständnis eine kurze Erklärung bzw. Definition der verschiedenen Bezeichnungen und Molekülstrukturen, die vorallem in den Originalarbeiten verwendet werden

Name / Oberbegriff (natürliches) Progesteron

(synthetische*) Gestagene

Östrogene


synthetische Östrogene

andere Bezeichnungen
mikronisiertes Progesteron physiologisches / bioidentisches / naturidentisches / humanidentisches Progesteron Progestagene*
Progestine*
Progesteron-Derivate* /
– Abkömmlinge*
Testosteron-Derivate* /
-Abkömmlinge*
Östradiol = Estradiol Östriol = Estriol Östron = Estron
Östrogen-Abkömmlinge / -Derivate



Bildungsort
wird im Körper in den Eierstöcken gebildet
im Körper unbekannt, kann dort nicht gebildet werden
wird im Körper in den Eierstöcken gebildet im Körper unbekannt, kann dort nicht gebildet werden
Labor-Herstellung

identische Molekülstruktur wie Progesteron aus den Eierstöcken

vom Progesteron / Testosteron abweichende Molekülstruktur


identische Molekülstruktur wie Östradiol aus den Eierstöcken vom Östradiol abweichende + Molekülstruktur konjugierte Östrogene aus Pferdeurin gewonnen
Beispiele











(nur) Progesteron












• Progesteron-
Derivate*:
Chlormadinon
acetat*
Medroxyproges-
teronacetat*
Dydrogesteron*
Medrogeston*
Cyproteron-Acetat* • (Nor-) Testosteron-Derivate*: Norethisteronacetat* (Levo-) Norgestrel* Promegeston* Nomegestrolacetat*
Östradiol-Hemihydrat











• Östradiol-Valerat*
• konjugierte Östrogene*
• Tibolon*
• Ethinyl-Östradiol* (meist in der „Pille“)





* synthetisch: nur im Labor hergestellt, d.h. im menschlichen Körper unbekannt

Literaturverzeichnis:

1 https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/105648/Hormonersatztherapie-Meta-Analyse-bestaetigt-Brustkrebsrisiken

2 Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence-2019-Lancet: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X

3 Fournier A. et al.: Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapier-Breast Cancer Res Treat (2008) 107:103–111

4 Bakken et al.: Menopausal hormone therapy and breast cancer risk: impact of different treatments. The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2011;128:144-156

5 Kleine B und W. Rossmanith: Hormone und Hormonsystem. Lehrbuch der Endokrinologie. Springer Spektrum 2014, 3. Aufl.

6 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31709-X/fulltext

7 Cordina-Duverger E. et al: Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone Therapy: a Case-Control Study among Post-Menopausal Women in France, PlosOne 2013 Nov 8(11)

8 Asi N et al.: Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis; Sytematic Reviews 2016 (5) 121

9 Espie M et al.; Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study, prospective phase. Gynecol Endocrinol. 2007;23:391–7

10 Yang Z et al.: Estradiol therapy and breast cancer risk in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis; Gynecol Endocrinol 2017 33(2), 87-92

11 Gompel A et G Plu-Bureau: Progesterone, progestins and the breast in menopause treatment; Climacteric 2018, 21(4), 326-332

12 Ruan X et AO Mueck: The choice of progestogen for HRT in menopausal women; breast cancer risk is a major issue; Horm Mol Biol Clin Investig 2018, 37(1)

13 Stute P: The impact of micronized progesterone on breast cancer risk: a systematic review; Climacteric 2018, 21(2), 111-122

14 Römmler A.: Hormone. Leitfaden für die Anti-Aging Sprechstunde. Thieme Stuttgart 2014

15 Mueck AO: Hormonersatztherapie mit transdermalem Estradiol und Progesteron: Positive Effekte erneut bestätigt; gynäkologie + geburtshilfe; 2018; 23(5)